Resum: Coure i malalties cardiovasculars

Resum: Coure i malalties cardiovasculars

coure

Continguts

Resum

Funció

Producció d'energia

Formació de teixit conjuntiu

Metabolisme del ferro

Funció del sistema nerviós central

Biosíntesi de melanina

Funcions antioxidants

Regulació de l'expressió gènica

Interaccions de nutrients

Deficiència de coure

Biomarcadors d'estatus

Persones en risc

Deficiència adquirida

Deficiència hereditària

Excés de coure

Sobrecàrrega de coure heretada

Altres trastorns genètics de sobrecàrrega de coure

La RDA

Prevenció de malalties

Malaltia cardiovascular

Funció del sistema immunitari

Osteoporosi

Malalties neurodegeneratives

Malaltia del fetge gras no alcohòlic

Fonts

Menjar

Suplements

Seguretat

Toxicitat

Interaccions amb fàrmacs

Recomanació LPI

Autors i revisors

Referències

Espanyol

Resum

El coure és un cofactor essencial per als enzims oxidases que catalitzen reaccions d'oxidació-reducció en diverses vies metabòliques. Aquests enzims dependents del coure, o cuproenzims, participen, per exemple, en la producció d'energia (ATP), el metabolisme del ferro, la formació de teixit connectiu i la neurotransmissió.(Més informació)

La insuficiència dietètica de coure en humans ha estat descrita amb poca freqüència; tanmateix, l'esgotament del coure pot ocórrer a causa de defectes intestinals, una ingesta suplementària elevada de zinc o en condicions genètiques com la malaltia de Menkes. L'absorció intestinal de coure es veu greument deteriorada en la malaltia de Menkes, donant lloc a una deficiència sistèmica de coure. Els símptomes del coure corporal baix inclouen anèmia, anomalies òssies i del teixit conjuntiu i disfunció neurològica.(Més informació)

Avaluar l'estat del coure en humans és un repte, ja que no existeixen biomarcadors definitius per detectar una deficiència moderada o subclínica de coure. El desenvolupament de biomarcadors més precisos i sensibles de l'estat nutricional del coure és, per tant, una àrea crítica per a futures investigacions.(Més informació)

El desequilibri del coure en humans augmenta els riscos de desmineralització òssia i osteoporosi, malaltia del fetge gras, mortalitat per malaltia hepàtica i malalties cardiovasculars i neurodegeneratives. En determinats estats patològics, la desregulació de l'homeòstasi del coure pot no ser un resultat primari, sinó que podria ser secundari a algun aspecte de la patogènesi de la malaltia.(Més informació)

Avaluar amb precisió la ingesta dietètica de coure és difícil, ja que el contingut de coure de molts aliments no s'ha establert amb fermesa. Les carns, els mariscs, els fruits secs, les llavors, els cereals de segó de blat i els productes integrals es reconeixen, però, com a bones fonts de coure dietètic.(Més informació)

La toxicitat del coure és rara, associada amb més freqüència a la malaltia de Wilson, un error innat del metabolisme rar que provoca una sobrecàrrega de coure inicialment al fetge i, posteriorment, a altres teixits, especialment al cervell. Els efectes tòxics de la sobrecàrrega de coure en la malaltia de Wilson inclouen la interrupció del metabolisme dels lípids, així com el dany als mitocondris. L'acumulació de coure tòxic també s'observa a la cirrosi infantil índia i a la cirrosi infantil endèmica tirolesa (o toxicosi idiopàtica del coure). No s'ha relacionat cap defecte genètic causal amb aquests últims trastorns, tot i que s'ha proposat una major susceptibilitat a l'excés de coure.(Més informació)

El coure (Cu) és un oligoelement essencial per als humans i altres mamífers. En els sistemes biològics, el coure es desplaça fàcilment entre el cupros (Cu¹⁺) i cúpric (Cu²⁺) formes. Les propietats redox del coure són la base del seu paper important en les reaccions d'oxidació-reducció i en l'eliminació de radicals lliures (1). Tot i que es diu que Hipòcrates va prescriure compostos de coure per tractar malalties ja l'any 400 aC (2), els científics encara estan descobrint nova informació sobre les funcions del coure en el cos humà (3).

Funció

El coure és fonamental per a la funció de diversos enzims essencials coneguts com a cuproenzims, que són parts integrals de diverses vies metabòliques (4, 5). A continuació es descriuen les funcions fisiològiques d'aquests enzims dependents del coure i les vies bioquímiques en què funcionen (6, 7).

Producció d'energia

L'enzim dependent del coure citocromcoxidasa (CCO) té un paper crític en la producció d'energia cel·lular als mitocondris en catalitzar la reducció d'oxigen molecular (O₂) a l'aigua (H₂O), generant així un gradient elèctric necessari per a la producció d'ATP (8). El coure redox-actiu contingut dins del complex enzimàtic CCO és necessari per a les reaccions de transferència d'electrons que són crítiques per a la seva funció.

Formació de teixit conjuntiu

Un altre cuproenzim, la lisil oxidasa (LOX), és necessari per a la reticulació de fibres de col·lagen i elastina, que és essencial per a la formació de teixit connectiu fort i flexible. La funció LOX és fonamental per a la formació òssia i el manteniment del teixit connectiu al cor i als vasos sanguinis (2).

Metabolisme del ferro

Les multi-oxidases de coure (MCO) són ferroxidases dependents del coure que funcionen en l'homeòstasi del ferro. Els MCO oxiden el ferro ferro (Fe²⁺) al fèrric (Fe³⁺), que permet la unió a la transferrina (el principal portador de ferro) a la sang, permetent així el transport del ferro als llocs d'utilització (per exemple, la medul·la òssia). Els MCO inclouen: (1) ceruloplasmina (CP), que conté un 60% -95% de coure en plasma; (2) una forma de CP lligada a la membrana (GPI-CP), expressada al cervell i altres teixits; i (3) les ferroxidases hephaestin (HEPH) i zyklopen unides a la membrana, que funcionen a l'intestí i la placenta, respectivament (9, 10). CP nocaut (Cp^-/-) els ratolins acumulen un excés de ferro hepàtic però tenen un estat de coure normal (11, 12). De la mateixa manera, els humans amb aceruloplasminèmia, que no tenen CP funcional, mostren una sobrecàrrega de ferro al fetge, el cervell i la retina, però no tenen defectes observables en l'homeòstasi del coure (13). A més, l'absorció del ferro dietètic i la mobilització del ferro dels llocs d'emmagatzematge (per exemple, el fetge) es veuen afectades en la deficiència de coure, quan es redueix l'activitat de CP i HEPH, donant suport encara més al paper dels MCO en el metabolisme del ferro (14).

Sistema nerviós central

Diversos processos fisiològics dins del cervell i del sistema nerviós, inclosa la síntesi de neurotransmissors i la formació i el manteniment de la mielina, depenen de la catàlisi mediada pels cuproenzims. La dopamina-hidroxilasa, per exemple, catalitza la conversió de la dopamina al neurotransmissor norepinefrina (15). A més, es requereix CCO per a la biosíntesi de fosfolípids, que són components estructurals crítics de la beina de mielina (2).

Biosíntesi de melanina

La cuproenzim tirosinasa (TYR) és necessària per a la biosíntesi de melanina als melanòcits, que és fonamental per a la pigmentació normal del cabell, la pell i els ulls (2). La baixa activitat TYR probablement explica l'acromotriquia observada en animals de laboratori i d'agricultura amb deficiència de coure, i la despigmentació observada en pacients greument esgotats de coure amb malaltia de Menkes.

Antioxidació

La superòxid dismutasa (SOD) funciona com a antioxidant catalitzant la conversió d'espècies reactives d'oxigen, com ara l'anió superòxid (O).^2-) i el radical hidroxil (•OH), a peròxid d'hidrogen (H₂O₂), que es redueix posteriorment a aigua per altres sistemes antioxidants (16). Dues formes de SOD contenen coure: coure/zinc SOD (SOD1), que s'expressa a la majoria de cèl·lules, inclosos els glòbuls vermells; i la SOD extracel·lular (EcSOD), que s'expressa molt als pulmons i es troba a nivells més baixos al plasma (2). A més, com s'ha indicat anteriorment, la ceruloplasmina té propietats antioxidants relacionades amb el metabolisme del ferro. L'activitat ferroxidasa de la ceruloplasmina pot prevenir el ferro fèrric (Fe²⁺) de participar en reaccions nocives que generen radicals lliures mitjançant la química de Fenton (16).

Regulació de l'expressió gènica

Les vies d'expressió gènica relacionades amb el coure semblen estar regulades principalment a nivell posterior a la traducció, en alguns casos mitjançant mecanismes relacionats amb el tràfic de proteïnes que responen als nivells intracel·lulars de coure (17). El coure citosòlic també pot influir en els nivells d'expressió d'ARNm de gens específics, de manera dependent de la dosi (18-20), implicant una possible regulació transcripcional. Per exemple, el coure intracel·lular pot alterar l'estat redox de les cèl·lules i, per tant, induir estrès oxidatiu, que pot activar vies de transducció de senyals que augmenten l'expressió de gens que codifiquen proteïnes implicades en la desintoxicació d'espècies reactives d'oxigen (21).

Interaccions de nutrients

Ferro

Un estat nutricional adequat del coure és necessari per al metabolisme normal del ferro i la producció i funció de glòbuls vermells. L'esgotament del coure provoca una anèmia semblant a la deficiència de ferro, i el ferro s'acumula als fetges dels animals amb deficiència de coure. El desenvolupament de l'anèmia durant la deficiència de coure pot estar relacionat amb una baixa activitat de la CP, una alteració de l'alliberament de ferro de les reserves del fetge i una reducció del lliurament de ferro a la medul·la eritroïdal, provocant així una eritropoesi restringida en ferro (vegeu Metabolisme del ferro ) (2). No obstant això, pot ser que aquesta no sigui tota la història, com va suggerir recentment l'investigador del coure de molt de temps, el doctor Joseph R. Prohaska (Univ. de Minnesota, Duluth) (22). L'esgotament del coure també redueix l'activitat de CP en humans, provocant una sobrecàrrega de ferro hepàtic i augmentant així el risc de dany oxidatiu i cirrosi hepàtica (14). La suplementació oral de coure va restaurar els nivells sèrics normals de CP i l'activitat de la ferroxidasa plasmàtica i va corregir els defectes del metabolisme del ferro en un subjecte amb deficiència de coure (23). A més, els nadons alimentats amb una fórmula amb un alt contingut de ferro absorbien menys coure que els nadons alimentats amb una formulació baixa en ferro, cosa que suggereix que la ingesta elevada de ferro pot interferir amb l'absorció de coure en els nadons (24). Aquesta observació també es va confirmar en rates i ratolins, on el ferro dietètic alt va provocar l'esgotament del coure, augmentant així el requeriment nutricional de coure (25, 26).

Zinc

La ingesta excessiva de zinc suplementari, a dosis de 50 mg/dia o més durant períodes de temps prolongats, pot provocar l'esgotament del coure. El mecanisme pot relacionar-se amb l'augment de la síntesi de metalotioneïna (MT), una proteïna intracel·lular que s'uneix al zinc i al coure. La MT té una afinitat més forta pel coure que pel zinc, de manera que nivells elevats de MT induïts per l'excés de zinc poden atrapar coure dins dels enteròcits, limitant així la seva biodisponibilitat. Aquest postulat, però, va ser qüestionat pels estudis realitzats en ratolins amb deficiència de MT, en què un alt zinc enteral encara disminuïa l'absorció de coure, cosa que suggereix que un alt zinc pot bloquejar un transportador de coure (27). Per contra, no s'ha trobat que la ingesta elevada de coure afecti l'estat nutricional del zinc (2, 24). A més, la suplementació de zinc a 10 mg / dia durant vuit setmanes va restaurar les proporcions normals de coure/zinc en plasma en 65 subjectes en hemodiàlisi a llarg termini que inicialment presentaven zinc sèric baix i coure alt. Tanmateix, cal avaluar si la millora de l'estat de zinc i coure dels pacients amb hemodiàlisi pot afectar els resultats clínics (28).

fructosa

L'evidència de les interaccions coure-fructosa prové principalment d'estudis amb animals d'experimentació. Les dietes altes en fructosa van agreujar la deficiència de coure en rates mascles, però no en porcs el sistema gastrointestinal dels quals s'assembla més anatòmicament i funcionalment als humans. A més, nivells molt alts de fructosa en la dieta (20% de les calories totals) no van provocar l'esgotament de coure en humans, cosa que suggereix que la ingesta de fructosa no provoca l'esgotament de coure a nivells rellevants per a les dietes normals (2, 24). Tanmateix, el consum elevat de fructosa i la baixa disponibilitat de coure poden ser factors de risc per a la deficiència funcional de coure en pacients amb malaltia hepàtica grasa no alcohòlica (29).

Vitamina C

Tot i que els suplements de vitamina C han produït una deficiència de coure en conillets d'índies (30), l'efecte de la suplementació de vitamina C sobre l'estat nutricional del coure en humans és menys clar. Dos estudis petits en homes adults joves i sans van indicar que l'activitat de la ceruloplasmina oxidasa es pot veure afectada per dosis relativament altes de suplements de vitamina C. En un estudi, la ingesta de vitamina C de 1.500 mg/dia durant dos mesos va provocar una disminució significativa de l'activitat de la CP oxidasa. (31). En l'altre estudi, els suplements de 605 mg/dia de vitamina C durant tres setmanes van donar lloc a una disminució de l'activitat de la CP oxidasa, tot i que l'absorció de coure no va disminuir (32). Cap d'aquests estudis va trobar que la suplementació de vitamina C afectés negativament l'estat nutricional del coure.

Deficiència

La deficiència de coure dietètica clínicament evident, o franca, és relativament poc freqüent. Els nivells sèrics de coure i CP poden baixar fins al 30% del normal en casos de deficiència severa de coure. La hipocupremia també s'observa en trastorns genètics del metabolisme del coure, inclosa la malaltia de Wilson (WD) i l'aceruloplasminèmia; tanmateix, cap dels dos trastorns s'ha relacionat amb una ingesta baixa de coure en la dieta. Un dels signes clínics més comuns de la deficiència de coure és una anèmia que no respon a la teràpia amb ferro però que es corregeix amb suplements de coure. Es va plantejar la hipòtesi que aquesta anèmia podria derivar d'una mobilització defectuosa del ferro a causa de la disminució de l'activitat de la CP, però els individus amb aceruloplasminèmia hereditària no sempre desenvolupen anèmia oberta (33). A més, en els porcs amb deficiència de coure, l'absorció intestinal del ferro es veu afectada, però la distribució del ferro entre els teixits/òrgans és normal (34-36). El ferro sèric baix per absorció reduïda és una causa poc probable d'aquesta anèmia, ja que el subministrament intravenós de ferro no la va corregir. Un postulat alternatiu és que l'anèmia per deficiència de coure és causada principalment per la disminució de la producció d'hemoglobina i la proliferació de glòbuls vermells, i una vida útil escurçada dels eritròcits. Per tant, és probable que aquests processos fisiològics requereixin coure. La deficiència de coure també pot provocar neutropènia, que pot augmentar la susceptibilitat a la infecció. Els estudis d'esgotament del coure van demostrar que el coure baix podria afectar els llinatges de cèl·lules eritroides i mieloides, donant suport al paper del coure en la regulació de la proliferació i maduració de les cèl·lules sanguínies (37, 38). És evident que calen més investigacions per definir encara més els mecanismes subjacents a l'anèmia i la neutropènia induïdes per la deficiència de coure (4, 39). A més, s'han descrit osteoporosi i altres anomalies del desenvolupament ossi en nadons i nens petits amb deficiència de coure i de baix pes al néixer. Les característiques menys comunes de la deficiència de coure poden incloure un creixement deteriorat, despigmentació i desenvolupament de patologies neurològiques (2, 8).

Biomarcadors de l'estat del coure

Actualment, no hi ha cap biomarcador sensible i específic per detectar la inadequació del coure en humans (5, 40-42). Les concentracions de coure en sang (43) i ceruloplasmina es redueixen en cas de deficiència severa de coure (3, 6). Tanmateix, aquests dos paràmetres també estan influenciats per l'embaràs, la inflamació i la infecció (5), limitant així la utilitat d'aquests assajos per estimar l'estat del coure corporal. El treball experimental ha identificat recentment altres biomarcadors relacionats amb el coure, com ara eritròcits de coure Cu/Zn superòxid dismutasa (SOD1) i chaperona de coure per a superòxid dismutasa (44-46), però es requereix una validació experimental addicional, incloses proves clíniques en humans.

Persones amb risc de deficiència

La llet bovina és relativament baixa en coure, i s'han reportat casos de deficiència de coure en nadons alimentats només amb fórmula de llet de vaca (47). Altres individus amb un risc elevat de deficiència de coure inclouen nadons prematurs i de baix pes al néixer; individus amb cremades greus (48) o diarrea prolongada, que acceleren les pèrdues de coure; nadons i nens que es recuperen de la desnutrició; i persones amb síndromes de malabsorció, com ara la malaltia celíaca, la malaltia de Crohn i la síndrome de l'intestí curt, possiblement a causa de l'extirpació quirúrgica de grans porcions de l'intestí (48-50). A més, la cirurgia de bypass gàstric per a l'obesitat mòrbida augmenta significativament el risc d'esgotament del coure (51-53). Les persones que reben nutrició parenteral total per via intravenosa sense coure o aquelles amb certes dietes restringides també poden requerir suplements amb coure (i altres oligoelements) (2, 8). A més, la deficiència de coure en nadons amb colèstasi s'ha relacionat amb una nutrició parenteral a llarg termini sense coure (54). Els informes de casos van indicar que els pacients amb fibrosi quística també poden tenir un major risc d'insuficiència de coure (55, 56). I, finalment, la ingesta excessiva de zinc s'ha associat amb una deficiència secundària de coure en persones que prenen suplements de zinc o utilitzen cremes dentals enriquides amb zinc (57-59).

Deficiència de coure adquirida

La deficiència de coure és atípica en la població general; tanmateix, recentment s'ha suggerit que la deficiència de coure pot estar més estesa del que es reconeix actualment, i que existeixen vincles fisiopatològics (encoberts) entre l'estat nutricional de coure baix i la malaltia d'Alzheimer, la cardiopatia isquèmica (60), la síndrome mielodisplàstica i l'osteoporosi postmenopàusica (61) . Part de la justificació d'aquesta afirmació es relaciona amb la dificultat d'avaluar clínicament l'estat del coure dels humans, de manera que és poc probable que es detecti una deficiència de coure de moderada a fins i tot severa en individus sense factors de risc notables (62). Establir fermament vincles entre el baix estat de coure i l'augment del risc d'aquestes, i possiblement d'altres malalties cròniques, s'espera més proves epidemiològiques i clíniques. A més, recentment es va descriure una síndrome neurològica associada a la deficiència de coure en adults (63). Els símptomes inclouen desmielinització del sistema nerviós central, polineuropatia, mielopatia i inflamació del nervi òptic. Es desconeix l'etiologia i no s'han establert factors de risc (vegeu Persones amb risc de deficiència ). Els informes de casos van suggerir que la malabsorció del coure és la base d'aquest trastorn, però mutacions en el gen que codifica el principal exportador intestinal de coure,ATP7A, no es van detectar en pacients afectats (vegeu Deficiència hereditària de coure ) (64). La suplementació oral de coure (2 mg/dia) va normalitzar les concentracions sèriques de coure i CP i va estabilitzar les persones afectades per la malaltia i va millorar significativament la seva qualitat de vida. Tanmateix, la durada i la dosi òptimes de l'administració de coure no s'han avaluat experimentalment (63).

Deficiència hereditària de coure

L'ATPasa transportant coure alfa, o ATP7A, és una funció dual Cu¹⁺-transportant l'ATPasa que s'expressa en la majoria de tipus de cèl·lules, excepte, en particular, els hepatòcits. L'ATP7A transporta coure des del citosol cap altrans-Golgi (TGN), on els cuproenzims es sintetitzen dins de la via secretora, i exporta coure de les cèl·lules. Mutacions enATP7A, que subjau a la malaltia de Menkes (MD), bloquegen críticament l'exportació de coure d'enteròcits i cèl·lules endotelials vasculars (65). L'absorció deteriorada del coure dietètic provoca una deficiència sistèmica de coure en la MD. La disminució de l'expressió/activitat del cuproenzim és causada per un baix coure intracel·lular i un transport defectuós de coure al TGN. L'acumulació de coure a les cèl·lules endotelials microvasculars de la barrera hematoencefàlica redueix el transport de coure al cervell, donant lloc a un baix coure cerebral i una reducció de l'activitat del cuproenzim a les neurones. Altres mutacions enATP7As'han relacionat amb un trastorn neurològic de deficiència de coure menys greu anomenat síndrome de la banya occipital (OHS). Les característiques clíniques de la MD inclouen convulsions intratables, trastorns del teixit connectiu, hemorràgia subdural i anomalies del cabell (l'anomenada "pèl crepus"). Els pacients amb SHO presenten hipotonia muscular i anomalies del teixit connectiu, inclosa la formació d'exostosi als ossos occipitals. Les injeccions subcutànies de coure-histidina milloren les funcions metabòliques relacionades amb el coure en pacients amb MD i OHS. L'entrada de coure al cervell, però, segueix sent limitada (revisat a 66). A més, els enfocaments de teràpia gènica s'han validat recentment en un model de ratolí preclínic de MD, amb objectius a llarg termini d'utilitzar aquests tractaments en humans amb la malaltia (67, 68). Recentment, es va descriure un altre trastorn heretat per deficiència de coure en nadons masculins bessons idèntics, que eren homozigots per a una nova variant de missense en el gen que codifica el transportador de coure 1 (CTR1) (69). Aquesta aberració genètica va provocar una síndrome autosòmica recessiva característica de convulsions infantils i neurodegeneració, consistent amb una profunda deficiència de coure del sistema nerviós central. La patologia de la malaltia va ser probablement causada per un transport intestinal defectuós de coure que va provocar una deficiència sistèmica severa de coure. Aquest resultat està recolzat per estudis experimentals de laboratori que van demostrar que l'ablació (supressió) específica de l'intestí de CTR1 va deteriorar significativament l'absorció del coure dietètic en ratolins (70).

Excés de coure

Sobrecàrrega de coure heretada

Els pacients amb malaltia de Wilson (WD) poden tenir un risc augmentat de toxicosi de coure fins i tot amb ingesta de coure en el rang normal. El WD és un trastorn autosòmic recessiu que es caracteritza per una distribució i emmagatzematge defectuosos del coure (71). La malaltia és causada per mutacions en elATP7Bgen, que codifica una ATPasa transportadora de coure que està altament expressada al fetge i al cervell. L'ATP7B disfuncional altera el flux de coure en aquests òrgans. Una revisió recent proporciona un bon resum d'aquesta devastadora malaltia humana (72). La prevalença de WD és d'aproximadament 1:30,000 individus a tot el món (73), tot i que s'han informat taxes de prevalença molt més elevades. Es va suggerir que les diferències en la penetració de les variants genètiques que causen malalties expliquen l'aparent discrepància entre els estudis de prevalença epidemiològic i genètic de WD (74).

A WD, el coure redox actiu s'acumula al fetge, al cervell i a la còrnia a causa de l'excreció de coure mediada per ATP7B deteriorada, que augmenta l'estrès oxidatiu que condueix a danys eventuals en teixits i òrgans. És probable que els pacients amb WD no tractats desenvolupin danys hepàtics, càncer i eventual insuficiència hepàtica i crisi hemolítica greu. Un contingut elevat de coure cerebral pot provocar danys neurològics i l'acumulació de coure a l'ull en els anomenats anells de Kayser-Fleisher pot provocar moviments oculars anormals. Les concentracions sanguínies de ceruloplasmina són característicament baixes en pacients amb WD, ja que es requereix ATP7B hepàtic per a la seva biosíntesi, i les pèrdues de coure urinàries es poden millorar. La intervenció precoç pot prevenir el desenvolupament d'alguns dels resultats fisiopatològics més greus. Els tractaments per a la WD inclouen la suplementació de zinc, que atenua l'absorció enteral de coure i/o la teràpia de quelació de coure amb penicilamina o trientina (75).

Altres trastorns genètics de sobrecàrrega de coure

Les patologies addicionals associades a la càrrega de coure hepàtica inclouen la cirrosi infantil índia (ICC) i la toxicosi de coure idiopàtica (ICT). A l'ICC, s'observa una càrrega hepàtica notable de coure i una insuficiència hepàtica progressiva (76). A diferència de la malaltia de Wilson quan la ceruloplasmina és baixa, a l'ICC, la ceruloplasmina és normal o elevada. L'ICC és probablement causada per una ingestió excessiva inadvertida de coure, possiblement per l'ús d'envasos d'emmagatzematge d'aliments/begudes amb folre de coure en un individu genèticament susceptible. Sembla probable que el defecte genètic desconegut de l'ICC estigui relacionat amb l'eficiència d'excreció de l'excés de coure a la bilis, però això no s'ha establert definitivament. A més, aproximadament un terç dels pacients amb ICC tenen -1-deficiència d'antitripsina, la qual cosa posa en dubte el paper principal del coure en els resultats de la malaltia (77). Les TIC són un altre trastorn de sobrecàrrega hepàtica de coure que afecta principalment els nadons i els nens. Les TIC mostren una herència autosòmica recessiva i una aberració genètica no identificada provoca un metabolisme defectuós del coure que condueix a una major susceptibilitat a l'excés de coure. Les persones afectades tenen un risc més gran de patir toxicosi hepàtica relacionada amb el coure a causa del consum inadvertit d'excés de coure. No obstant això, la font de coure addicional continua sense identificar-se en molts pacients amb TIC, cosa que potser suggereix una patogènesi de la malaltia més complexa (78).

La quantitat dietètica recomanada (RDA)

Es van utilitzar una varietat de bioindicadors per establir la RDA per al coure, incloent la concentració de coure en plasma, l'activitat de ceruloplasmina sèrica, l'activitat de superòxid dismutasa en els glòbuls vermells i la concentració de coure plaquet (24). Tanmateix, no se sap si aquests són biomarcadors precisos i sensibles de l'estat nutricional del coure (40). A més, les estimacions de les concentracions de coure en diversos aliments i fonts d'aigua poden no ser precises i fiables (40, 62). La RDA per al coure reflecteix els resultats dels estudis d'esgotament-repleció i es basa en la prevenció de la deficiència (Taula 1). Per als nadons de fins a un any d'edat, es va establir una ingesta adequada (AI) a causa de la manca d'evidència experimental per establir un requisit.

Prevenció de malalties

Malaltia cardiovascular

La deficiència severa de coure provoca cardiomiopatia en algunes espècies animals (79); tanmateix, aquesta patologia difereix de la malaltia cardiovascular ateroscleròtica que predomina en humans (24). Els resultats dels estudis clínics relacionats amb la malaltia cardiovascular (CVD) en humans són inconsistents, possiblement perquè l'estat del coure dels participants és incert a causa de la manca de biomarcadors fiables de l'estat nutricional del coure. El coure iònic és un pro-oxidant i pot oxidar la lipoproteïna de baixa densitat (LDL) a la proveta. La CP també pot estimular l'oxidació de LDL al laboratori (80). Com a tal, alguns investigadors han proposat que l'excés de coure podria augmentar el risc de desenvolupar aterosclerosi mitjançant la promoció de l'oxidació de LDL.en viu. Tanmateix, hi ha poques evidències experimentals que donin suport a aquesta possibilitat. A més, la superòxid dismutasa i la ceruloplasmina tenen propietats antioxidants conegudes, el que porta alguns experts a proposar que la deficiència de coure, més que l'excés de coure, augmenta el risc de cardiomiopatia (81, 82). A continuació es resumeixen els resultats dels estudis observacionals i d'intervenció que relacionen l'estat nutricional del coure amb el risc relatiu de ECV.

Estudis observacionals

Els estudis observacionals han relacionat nivells elevats de coure sèric amb un major risc de desenvolupar ECV. Per exemple, un estudi de cohort prospectiu va examinar els nivells sèrics de coure en més de 4.500 homes i dones de 30 anys o més als Estats Units (83). Durant els 16 anys següents, 151 participants van morir per malaltia coronària (CHD). Després d'ajustar-se per altres factors de risc, aquells amb nivells sèrics de coure en els dos quartils més alts tenien un risc significativament més gran de morir per CHD. Els estudis de casos i controls realitzats a Europa també van tenir resultats similars. Per exemple, un estudi de cohorts de casos de 2.087 adults a Alemanya va informar d'una associació entre concentracions sèriques de coure més altes i un augment del risc d'incidents de ECV, incloent infart de miocardi i ictus (84). Un altre estudi en 60 pacients amb insuficiència cardíaca crònica o cardiopatia isquèmica va informar que el coure sèric era un predictor de resultats a curt termini (85). El coure sèric més alt també es va relacionar amb un augment del risc d'insuficiència cardíaca en un estudi de cohort prospectiu d'1,866 homes de mitjana edat i majors a Finlàndia (86). Un altre estudi prospectiu de cohorts en 4.035 homes de mitjana edat a França va informar que els nivells sèrics elevats de coure estaven relacionats significativament amb un augment del 50% de la mortalitat per totes les causes; tanmateix, el coure sèric no es va associar significativament amb la mortalitat per ECV en aquest estudi (87). El coure sèric també es va elevar en pacients amb cardiopatia reumàtica (88). En resum, aquests estudis poden indicar que el coure sèric elevat reflecteix un contingut elevat de coure corporal, que augmenta l'estrès oxidatiu i accelera el dany dels teixits/òrgans i el desenvolupament de malalties. No obstant això, és important destacar que la major part del coure del sèrum es troba dins de la CP, fins a un 90% depenent de l'espècie, amb la resta, menor proporció de coure sèric unit a l'albúmina o 2-macroglobulina (89, 90). La CP sèrica és una proteïna reactiva de fase aguda, amb nivells que augmenten fins a un 50% com a conseqüència d'un trauma o infecció i durant estats inflamatoris crònics. Els canvis en la CP circulant s'associen amb canvis proporcionals en els nivells de coure sèric, independentment de l'estat de coure corporal. Per tant, el coure sèric elevat en pacients amb CHD pot simplement reflectir l'augment de la producció de CP a causa de la inflamació que caracteritza l'aterosclerosi. En conjunt, aquestes observacions plantegen preocupacions sobre la vinculació del coure sèric elevat amb l'augment del contingut de coure dels teixits i el desenvolupament de malalties cròniques en humans (91).

En contrast amb les troballes observacionals comentades anteriorment que vinculaven nivells elevats de coure sèric amb malalties del cor, dos estudis d'autòpsia van trobar que els nivells de coure al múscul cardíac eren en realitat més baixos en pacients que van morir de CHD que en aquells que van morir per altres causes (92). A més, el contingut de coure dels glòbuls blancs s'ha correlacionat positivament amb el grau de permeabilitat de les artèries coronàries en pacients amb CHD (93, 94). A més, els pacients amb antecedents d'infart de miocardi (IM) tenien concentracions més baixes de superòxid dismutasa extracel·lular dependent del coure que els que no tenien antecedents d'IM (95). Així, a causa de la manca de biomarcadors específics i fiables de l'estat nutricional del coure, no està clar si el coure està relacionat amb malalties cardiovasculars. També és important tenir en compte que l'alteració del metabolisme del coure pot ser simptomàtic d'una malaltia cardiovascular, més que un factor que influeix principalment en el seu desenvolupament.

Els estudis que examinen la ingesta dietètica de coure són escassos. En un estudi de cohort prospectiu al Japó, que va incloure 58.646 participants seguits durant una mitjana de 19 anys, la ingesta dietètica de coure, mesurada mitjançant un qüestionari de freqüència alimentària, no es va associar amb la mortalitat per CHD (96). No obstant això, aquest estudi va associar una ingesta més alta de coure amb un major risc de mortalitat per ictus i altres malalties cardiovasculars (96).

En particular, es va suggerir que les concentracions plasmàtiques elevades de coure podrien estar relacionades amb nivells elevats d'homocisteïna circulant en persones amb malalties cardiovasculars (97-99). L'augment d'homocisteïna en sang pot precipitar el desenvolupament de lesions de la paret arterial i augmentar el risc de ECV (100); tanmateix, aquesta qüestió està actualment oberta a debat (101). En models animals, les interaccions coure-homocisteïna es van relacionar amb una funció endotelial vascular deteriorada (102, 103). La restricció del coure en animals d'experimentació va reduir els nivells d'homocisteïna i va reduir la incidència de lesions aterogèniques (104, 105), però no se sap si el desequilibri del coure contribueix a un possible efecte aterogènic de l'homocisteïna en humans (106).

Estudis d'intervenció

Petits estudis en adults privats de coure dietètic van documentar canvis adversos en el colesterol sanguini, incloent l'augment de les concentracions de colesterol total i LDL i la disminució de les concentracions de colesterol HDL (107), però aquests resultats no es van confirmar en altres estudis (108). Per exemple, en un estudi recent, la suplementació de coure de 2 a 3 mg/dia durant 4 a 8 setmanes no va provocar canvis clínicament significatius en els nivells de colesterol en sang (81, 109, 110). A més, 8 mg/dia de coure durant sis mesos no va tenir cap efecte sobre els nivells de colesterol en sang (111). La interpretació d'aquests resultats és, però, un repte, ja que presumiblement l'estat de coure dels participants no estava ben definit. La investigació addicional no va poder relacionar l'augment de la ingesta de coure amb un estrès oxidatiu elevat. En un assaig clínic multicèntric, controlat amb placebo, la suplementació de coure de 3 o 6 mg/dia durant sis setmanes no va augmentar la susceptibilitat del LDL a l'oxidació pel coure (112). A més, la suplementació amb 3 o 6 mg/dia de coure no va augmentar el dany oxidatiu als glòbuls vermells (113). Col·lectivament, aquests estudis van indicar que la ingesta de coure diverses vegades per sobre de la RDA no augmenta l'estrès oxidatiu, almenys tal com ho mesuren aquests assajos en aquestes poblacions.

Resum: Coure i malalties cardiovasculars

Tot i que el coure i el CP lliures poden promoure l'oxidació de LDL al laboratori, hi ha poques evidències que el coure en la dieta augmenti l'estrès oxidatiu en el cos humà. L'augment dels nivells sèrics de coure s'ha associat amb un augment del risc de CVD, com s'ha indicat anteriorment, però la importància d'aquestes troballes no està clara a causa de la complexa associació entre el coure sèric, la CP i els mediadors inflamatoris. Per tant, la clarificació de les relacions entre la ingesta de coure, l'estat nutricional del coure, els nivells de CP i el risc de ECV requereix més investigacions.

Funció del sistema immunitari

Se sap que el coure té diversos papers importants en el desenvolupament i el manteniment de la funció del sistema immunitari, inclosa la immunitat innata i adaptativa (revisat a 114). La neutropènia és un signe clínic de deficiència de coure en humans. Els efectes adversos d'una insuficiència de coure sobre la funció del sistema immunitari apareixen més pronunciats en els nadons. Per exemple, els nadons amb la malaltia de Menkes, un trastorn genètic per deficiència de coure, pateixen infeccions freqüents i greus (115, 116). A més, en un estudi d'11 nadons desnodrits amb evidència de deficiència de coure, la capacitat dels glòbuls blancs per absorbir patògens va augmentar significativament després d'un mes de suplementació de coure (117). A més, 11 homes amb una dieta baixa en coure (0,66 mg/dia de coure durant 24 dies i 0,38 mg/dia durant 40 dies més) van mostrar una resposta proliferativa de monòcits deteriorada en unex vivoassaig de desafiament immune (118). Els estudis mecanicistes també donen suport al paper del coure en la resposta immune innata a les infeccions bacterianes i víriques (revisat a 119, 120). Per tant, la deficiència severa de coure té efectes adversos sobre la funció del sistema immunitari; tanmateix, no s'ha establert si la insuficiència marginal de coure perjudica la immunitat en humans.

Osteoporosi

La disminució progressiva de la densitat mineral òssia (DMO) s'observa habitualment en la gent gran, que sovint condueix al desenvolupament d'osteopènia (pre-osteoporosi) i osteoporosi. Les dones es veuen afectades amb més freqüència per l'osteoporosi que els homes (per exemple, la proporció de prevalença és de 5:1 en blancs no hispans) (121), principalment a causa de la reducció postmenopàusica de la producció d'estrògens, que és essencial per mantenir la força muscular, os i teixit conjuntiu (122). L'osteoporosi s'associa amb un augment del risc de caigudes, fractura òssia i mortalitat en persones majors de 65 anys (123).

S'ha informat d'osteoporosi en nadons amb deficiència severa de coure (124, 125), però és menys cert com l'esgotament del coure afecta la salut dels ossos i del teixit connectiu en adults. Una investigació recent va documentar la reabsorció òssia (avaria) en 11 mascles adults sans que consumien coure marginal durant sis setmanes (0,7 mg/dia) (126). A més, la suplementació de 3 a 6 mg / dia de coure durant sis setmanes no va tenir cap efecte sobre els marcadors bioquímics de reabsorció òssia o formació òssia en dos estudis d'homes i dones adults sans (127, 128). Sembla probable un efecte de la deficiència de coure sobre la integritat òssia, ja que es requereix un enzim dependent del coure, la lisil oxidasa (LOX), per a la maduració (reticulació) del col·lagen, un element clau en la matriu orgànica de l'os. En individus amb una ingesta marginal de coure i una absorció de coure menys eficient, com la gent gran, sembla plausible que l'activitat de LOX es redueixi, possiblement augmentant el risc d'efectes ossis i teixit conjuntiu.